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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI
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Número Atual:  Abril-Junho 2017 - Volume 1  - Número 2


Artigo de Revisão

Síndrome de sobreposição asma e DPOC

Asthma-COPD overlap syndrome

Ataualpa Pereira dos Reis1; Roberto Stirbulov2


DOI: 10.5935/2526-5393.20170022

1. MD, PhD. Professor Adjunto, Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte, MG
2. MD, PhD. Professor Titular de Pneumologia da Santa Casa de Sao Paulo, SP


Endereço para correspondência:

Ataualpa P. Reis
E-mail: ataualpapreis@gmail.com


Submetido em: 17/04/2017
Aceito em: 03/05/2017.
Nao foram declarados conflitos de interesse associados à publicaçao deste artigo.

RESUMO

Asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) sao doenças crônicas altamente prevalentes na populaçao geral. Ambas sao caracterizadas por inflamaçao crônica heterogênea e obstruçao das vias aéreas. Em ambas as condiçoes, a inflamaçao crônica afeta todo o trato respiratório das grandes e pequenas vias aéreas, com recrutamento de diferentes células e com diferentes mediadores produzidos. A obstruçao das vias aéreas é tipicamente intermitente e reversível na asma, mas é progressiva e frequentemente irreversível na DPOC. Quando asma e DPOC ocorrem juntas, o termo síndrome de sobreposiçao asma e DPOC tem sido usado. Realizou-se revisao de artigos originais, revisoes e publicaçoes indexadas nos bancos de dados PubMed, MEDLINE, LILACS e SciELO nos últimos 20 anos. Uma forma prática de diagnóstico da Síndrome de sobreposiçao asma e DPOC é incluir pacientes com diagnóstico de DPOC pelo critério do GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) e da Asma pelo critério do GINA (Global Initiative for Asthma). Assim, a síndrome inclui pacientes que preenchem os critérios de DPOC (obstruçao fixa das vias aéreas) e que também têm típicos achados de asma (sibilância, atopia, eosinofilia e resposta positiva a broncodilatador). A presença de diferentes fenótipos ou componentes das doenças aéreas obstrutivas crônicas necessita ser analisada para individualizar e otimizar o tratamento para se alcançar os melhores resultados. Embora intervençoes específicas variem conforme a doença, o objetivo do tratamento para as doenças obstrutivas respiratórias é semelhante e dirigido primariamente para a necessidade de controlar os sintomas, otimizar a saúde geral, e prevenir exacerbaçoes.

Descritores: Asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, diagnóstico, terapêutica, Síndrome de sobreposiçao asma e DPOC.




INTRODUÇAO

Embora DPOC e asma sejam doenças inflamatórias crônicas afetando as vias aéreas e essencialmente caracterizadas pela presença de obstruçao brônquica, elas sao entidades nosológicas distintas, com diferentes bases etiopatatogênicas e diagnósticas, com características terapêuticas e prognósticas próprias1. A maioria dos clínicos pode distinguir asma e DPOC. A asma frequentemente surge na infância, apresenta crises repetitivas, tem resposta eficiente à terapia inalada e é frequentemente associada a outras patologias alérgicas, enquanto a DPOC é de aparecimento tardio, tem piora progressiva dos sintomas, resposta pobre à terapia com corticosteroide inalatório na maioria dos casos e está associada à exposiçao externa prolongada, como tabagismo e produtos da queima. Contudo, alguns pacientes podem apresentar características de ambas as doenças, e esta condiçao tem sido denominada de Síndrome de Sobreposiçao Asma e DPOC (ACOS). O Consenso Espanhol sobre DPOC propoe quatro fenótipos que determinam diferentes tratamentos: o nao exacerbador com enfisema ou bronquite crônica, associaçao DPOC e asma, exacerbador com enfisema, e exacerbador com bronquite crônica. O fenótipo de associaçao DPOC e asma é definido como uma obstruçao ao fluxo aéreo que nao é completamente reversível, mas é acompanhada de sinais de reversibilidade2. Uma publicaçao recente do GINA (Global Initiative for Asthma) e uma do GOLD (Global Initiative for chronic Obstrutive Lung Disease) também incluíram recomendaçoes para a identificaçao destes pacientes. Por definiçao, a ACOS é caracterizada por limitaçao persistente do fluxo aéreo, com várias manifestaçoes geralmente associados com asma, e vários aspectos geralmente associadas com DPOC. Esta síndrome, portanto, é identificada pelas características que ela compartilha com a asma e com a DPOC3,4. A detecçao, o diagnóstico e o tratamento destes pacientes na prática clínica nem sempre é simples, e envolve diferentes interpretaçoes.

 

ASPECTOS CLINICOS, GENÉTICOS E DE MECANISMO

A asma é predominantemente uma doença das vias aéreas sem comprometimento do parênquima pulmonar. Nos pacientes com asma, a inflamaçao na maior parte dos casos envolve eosinófilos e células TH2, e as vias aéreas apresentam hiper-reatividade e reversibilidade. Estes pacientes, em geral, respondem bem ao tratamento com corticoides e imunobiológicos dirigidos a inflamaçao TH2 ou eosinófilos. Um quadro de predominância, de neutrófilos é visto em alguns asmáticos e este grupo responde menos ao tratamento com corticosteroides. Estas características foram observadas em um fenótipo de asma em que os pacientes também apresentavam tabagismo e a maioria o diagnóstico de DPOC5.

DPOC inclui enfisema e bronquite crônica. O enfisema apresenta significante destruiçao do parênquima, que leva ao tamponamento aéreo e obstruçao das vias aéreas, e a bronquite tipicamente apresenta excesso de muco e destruiçao limitada do parênquima. Muitos pacientes apresentam estas características associadas a manifestaçoes de asma. Na verdade, estes pacientes sao hoje denominados como portadores da Síndrome de Sobreposiçao Asma e DPOC3. Estes pacientes tendem a apresentar frequentes exacerbaçoes, baixa qualidade de vida, uso maior de recursos públicos de saúde, declínio mais rápido da funçao pulmonar, e maior mortalidade. Por outro lado, apresentam também padrao de inflamaçao eosinofílica e aumento da resposta aos corticosteroides inalados. Devido a esta heterogeneidade das doenças das vias aéreas, existe hoje grande importância em se definir endotipos destas doenças para termos melhores definiçoes destas entidades clínicas que possam habilitar o especialista em doenças pulmonares em diagnosticar mais acertadamente, e prover seu mais adequado tratamento5. Por exemplo, existem asmáticos que sao tabagistas e apresentam obstruçao fixa e aumento de neutrófilos nas suas vias aéreas, e, neste caso, esta inflamaçao neutrofílica resulta em maior resistência aos corticoides inalados6,7. Por outro lado, inflamaçao eosinofílica pode ocorrer nas vias aéreas de pacientes com DPOC, e é associada à maior reversibilidade da obstruçao do fluxo aéreo quando sao tratados com corticosteroides inalados8.

Na asma, na DPOC e na sobreposiçao destas, há um processo inflamatório crônico, mas também episódios agudos inflamatórios que correspondem a crises de exacerbaçao de asma e DPOC. Estes episódios sao associados à piora dos sintomas em grau variável de gravidade, e sao usualmente desencadeados por infecçoes respiratórias das vias aéreas inferiores. A maior frequência destas exacerbaçoes está associada ao aumento da morbidade e da mortalidade, piora do estado de saúde e maior declínio da funçao pulmonar. Portanto, prevençao e tratamento adequado da exacerbaçao é uma prioridade nestes pacientes9,10.

Estudos histopatológicos de pacientes com asma e DPOC já estabeleceram que estas doenças obstrutivas das vias aéreas abrangem nao só as grandes vias aéreas (> 2 mm de diâmetro), mas também as pequenas vias aéreas (< 2 mm de diâmetro). Embora a asma seja originalmente descrita como patologia inflamatória que envolve predominantemente vias aéreas centrais, evidências fisiopatológicas sugerem que a inflamaçao e a consequente remodelaçao se estendem além destas vias para as pequenas vias periféricas e até mesmo ao parênquima pulmonar. As pequenas vias periféricas, incluindo o tecido pulmonar, é atualmente reconhecido como um sítio de inflamaçao e obstruçao nos asmáticos11,12. Do mesmo modo, ocorre inflamaçao em todas as vias do trato respiratório em pacientes com DPOC, predominando nas pequenas vias aéreas e no parênquima pulmonar, embora nas grandes vias aéreas exista hipersecreçao com produçao de muco13. Além disto, o remodelamento ocorre em todo o trato respiratório, sendo o remodelamento das pequenas vias aéreas o maior responsável pelo declínio da funçao pulmonar na DPOC e na asma crônica persistente14. Estes achados sao de grande importância clínica e destacam a necessidade de considerar as pequenas vias aéreas como alvo principal das estratégias do tratamento de asma, DPOC e Síndrome de Sobreposiçao Asma e DPOC.

A hiper-reatividade é considerada como uma resposta exagerada de broncoconstriçao a uma variedade de estímulos, e a reversibilidade com broncodilatadores uma característica de muitas doenças inflamatórias das vias aéreas. Em geral, a resposta a um broncoconstritor e a um broncodilatador é considerada como reflexo de uma mesma anormalidade patofisiológica, e estas duas respostas sao altamente correlacionadas. Asma e DPOC se parecem uma com a outra pelo fato de que ambas mostram graus variáveis de hiper-reatividade e reversibilidade aos broncodilatadores15,16. Hiper-reatividade está presente em quase todos os pacientes asmáticos, especialmente quando eles apresentam sintomas, sendo que até dois terços dos pacientes com DPOC também podem apresentá-la ao longo do tempo15. A hiper-reatividade, que aumenta em prevalência com idade e tabagismo, está presente em 10 a 20% da populaçao geral, sendo frequentemente assintomática. Hiper-reatividade assintomática é fator de risco para desenvolvimento de asma e DPOC, e está associada com novos sintomas de sibilância, tosse crônica e perda anual do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1)17,18. Além disto, hiper-reatividade tem sido também importante fator de risco em pacientes com asma e DPOC estabelecida; maior reatividade está associada com maior predomínio de sintomas graves e mais rápido declínio da VEF1 15,16.

A Síndrome de Sobreposiçao Asma e DPOC torna-se cada vez mais prevalente de acordo com o aumento da idade e a história de tabagismo, dando a impressao de que com a idade existe uma progressao da obstruçao reversível das vias aéreas dos asmáticos mais jovens para obstruçao mais irreversível dos pacientes mais velhos com DPOC19. Enquanto a DPOC tende a ser inevitavelmente progressiva, muitos pacientes com asma crônica apresentam um declínio progressivo da funçao pulmonar secundário ao remodelamento das vias aéreas20,21. Exacerbaçao em asma e DPOC é fator de risco para remodelamento das vias aéreas e perda acelerada da funçao pulmonar18,22. Finalmente, a Síndrome de sobreposiçao Asma e DPOC é suportada pela "Dutch hypothesis," a qual afirma que asma e hiper-reatividade brônquica predispoem os pacientes, mais tarde na vida, a DPOC, e que asma, DPOC, bronquite crônica e enfisema sao diferentes expressoes de uma doença respiratória única e sao influenciados por fatores individuais e fatores ambientais23.

Vários genes estao associados a asma e, com o progresso da genética, existem vários candidatos, incluindo aqueles associados a estudos de replicaçao. Porém vários efeitos ambientais interagem com os genes, o que cria imensos desafios na melhor caracterizaçao genética desta doença e, portanto, nao se alcançou ainda uma aplicaçao clínica destes estudos24-26. Assim como na asma, na DPOC existe também uma variaçao genética que leva a uma heterogeneidade fenotípica bem grande27. O mecanismo genético da deficiência da alfa 1 antitripsina está relativamente bem entendido no enfisema, e outros mecanismos genéticos estao emergindo na DPOC, mas parecem mais complexos28. Na bronquite crônica, um dos fenótipos de DPOC, foram identificados possíveis candidatos genéticos: EFCAB4A, CHID1 e AP2A229. O estudo COPDGene encontrou forte associaçao genética na regiao cromosômica 15q com enfisema grave30. Na ACOS, a análise genômica do estudo COPDGene encontrou associaçao com os genes CSMDI e SOX5, e uma metanálise encontrou associaçao do genGPR5 com ACOS31.

 

RECOMENDAÇOES GERAIS PARA TRATAMENTO

Geralmente os pacientes com ACOS sao excluídos dos estudos randomizados e controlados de asma e DPOC, e a sua resposta a terapia é bastante desconhecida32. Em princípio, o tratamento de ACOS obedece os mesmos critérios do tratamento de asma e DPOC: controle e alívio dos sintomas, reduçao da frequência de exacerbaçoes, reduçao da curva de declínio da funçao pulmonar e limitar os efeitos adversos das medicaçoes terapêuticas33,34. Além disto, o tratamento deve também compreender: educaçao do paciente, cessaçao do tabagismo, controle dos alérgenos, vacinaçao contra Influenza, reabilitaçao pulmonar e manejo das comorbidades35-37. Os pacientes com ACOS se beneficiam com a terapia combinada de corticosteroide inalado e broncodilatadores de açao prolongada (CI/LABA)38,39. Embora os estudos demonstrem benefício da terapia combinada CI/LABA em ACOS, estes benefícios carecem ainda de estudos randomizados e controlados. Terapia com antagonistas muscarínicos de açao prolongada (LAMA) em pacientes com dispneia significante (nMRC > 1) pode ser considerada e, principalmente, em associaçao a CI40. A percentagem de pacientes com ACOS e com exacerbaçoes da DPOC foi menor no grupo utilizando o tiotropium 18 µg uma vez ao dia (5,7%) do que no grupo placebo (10,7%). Em outro estudo, pacientes inadequadamente controlados com CI, a adiçao de tiotropium foi superior do que dobrar a dose do CI, e nao foi inferior a adiçao de salmetrol41. Os Consensos vêm também recomendando que, em caso de piora dos sintomas, a terapia tríplice deve ser utilizada com CI, LABA e Teofilina ou Antagonistas dos Leucotrienes3,4. A Teofilina aumenta a atividade das histonas intracelulares, e isto modula a atividade dos corticosteroides e, portanto, a eficácia dos CI39-43.

 

RECOMENDAÇOES INDIVIDUALIZADAS PARA TRATAMENTO

Para otimizar o tratamento, cada paciente deve ter uma investigaçao para detectar possível intervençao personalizada, pois determinados subgrupos de pacientes têm características clinicas, eventos e resposta específica a determinado tratamento44. Um exemplo de tratamento individualizado é que CI pode ser considerado em pacientes com ACOS com eosinofilia significante na secreçao brônquica (eosinófilos > 3%). Em um estudo clínico, a eosinofilia da secreçao brônquica foi capaz de prever benefícios a curto prazo no tratamento com altas doses de CI em pacientes de DPOC com bronquite eosinofílica45. Um outro estudo mostrou que, em pacientes com DPOC, a contagem de eosinófilos e a dosagem da proteína catiônica eosinofílica em lavado broncoalveolar foram significantemente maiores em respondedores ao tratamento com prednisona do que os nao respondedores46. Pacientes mais velhos com ACOS podem necessitar de atençao especial e tratamento mais cuidadoso. Embora se possa realizar espirometria na maioria deles, desde que com técnicos especialmente treinados ou com médico assistente e com bom controle de qualidade, alguns ainda sao difíceis de cooperar e, com a falta destas provas respiratórias, muitas vezes o diagnóstico ou a avaliaçao da gravidade pode faltar ou retardar nesta populaçao47,48. Assim, o uso de CI com ou sem a associaçao com LABA e os seguimentos de controle para avaliaçao de melhora sintomática podem ser mais imprescindíveis nestes pacientes. Além disto, educaçao repetitiva, revisao dos efeitos colaterais dos medicamentos, verificaçao de aderência às medicaçoes prescritas, interaçoes com outros medicamentos comuns nesta faixa etária e comorbidades devem ser analisadas49. Um dos mais importantes tópicos na ACOS é o tabagismo, e este deve ser desencorajado. Surpreendentemente, a percentagem dos pacientes asmáticos que fumam é alta (21% a mais que na populaçao geral)50, e os clínicos, pneumologistas e alergistas devem estar atentos a necessidade de aconselhar os pacientes da cessaçao de tabagismo, e, muitas vezes, ajudar com terapia farmacológica51.

 

CONCLUSOES

Asma e DPOC sao duas doenças inflamatórias crônicas que afetam as vias aéreas do sistema respiratório. Quando elas sao combinadas, o termo ACOS se aplica e está incluído nos últimos Consensos Internacionais de Doenças Respiratórias. A síndrome representa muitos indivíduos com asma e tabagismo presente e que evoluem da obstruçao reversível das vias aéreas dos asmáticos mais jovens para obstruçao mais irreversível dos pacientes mais velhos, que apresentam um declínio progressivo da funçao pulmonar secundário ao remodelamento das vias aéreas. Também ela representa pacientes com DPOC que exibem inflamaçao eosinofílica das vias aéreas. Alguns aspectos clínicos e a utilizaçao de critérios diagnósticos podem ajudar na diferenciaçao de indivíduos com ACOS. A definiçao deste fenótipo é importante, pois os pacientes portadores desta Síndrome têm tendência a ter DPOC com exacerbaçoes mais frequentes e mais graves e maior mortalidade. Mais pesquisas sao necessárias para se identificar a melhor conduta terapêutica nestes pacientes.

 

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