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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual: Fevereiro 2016 - Volume 4  - Número 1


ARTIGO ESPECIAL

O que há de novo na urticária crônica espontânea?

What is new in chronic spontaneous urticaria?

Solange Oliveira Rodrigues Valle, MD, PhD1; Antônio Abílio Motta, MD, PhD2; Claudia Soïdo Falcão do Amaral, MD, MSc3; Luis Felipe Chiaverini Ensina, MD, MSc4; Márcia Carvalho Mallozi, MD, PhD5; Maria das Graças de Melo Teixeira Spengler, MD6; Maria Fernanda Ferraro, MD, PhD7; Mário Cezar Pires, MD, PhD8; Maurício Martins, MD, MSc9; Nelson Guilherme Bastos Cordeiro, MD, MSc10; Alfeu Tavares França, MD, PhD11


DOI: 10.5935/2318-5015.20160002

1. Universidade Federal do Rio de Janeiro, UFRJ, Rio de Janeiro, RJ
2. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP, São Paulo, SP
3. Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ
4. Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP, São Paulo, SP. Universidade de Santo Amaro, São Paulo, SP
5. Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP, São Paulo, SP
6. Universidade para o Desenvolvimento do Estado e da Região do Pantanal, UNIDERP, Campo Grande, MS
5. Clínica Privada
8. Hospital Padre Bento, Guarulhos, SP
9. Pontifícia Universidade Católica do Paraná, PUCPR, Curitiba, PR
10. Policlínica Geral do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ. Faculdade de Medicina de Petrópolis, Petrópolis, RJ
11. Hospital São Zacharias, Rio de Janeiro, RJ. Universidade Federal do Rio de Janeiro, UFRJ, Rio de Janeiro, RJ


Endereço para correspondência:

Solange Oliveira Rodrigues Valle
E-mail: solangervalle@gmail.com


Submetido em 31/10/2016
Aceito em 24/11/2016
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A urticária crônica espontânea (UCE) é a forma mais frequente das urticárias crônicas (UC) e ocasiona um grande impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes e seus familiares. A patogênese da UC é complexa e não está totalmente esclarecida. Entretanto, houve um grande avanço na última década em relação ao mecanismo de ativação dos mastócitos, que são as células que desempenham papel central na fisiopatologia da doença. Na maioria dos casos, a história clínica completa e o exame físico são considerados suficientes para fazer o diagnóstico da UCE, a menos que a história sugira a necessidade de outros exames. Além disso, os médicos precisam estar atentos para os potenciais diagnósticos diferenciais. Uma variedade de ferramentas e questionários está disponível para auxiliar os médicos no diagnóstico e monitoramento dos pacientes com UC. O principal objetivo do tratamento é o controle dos sintomas. Os anti-histamínicos de segunda geração nas doses habituais são recomendados como tratamento de primeira linha. Entretanto, pacientes que são refratários às doses habituais podem necessitar do aumento da dose. Ainda assim, muitos apresentam sintomas de urticária. Nestes casos, recomenda-se adicionar outros medicamentos, como o montelucaste, ciclosporina e omalizumabe. Entre esses mencionados acima, o omalizumabe é o único licenciado para o tratamento da UCE. Neste artigo, revisamos as principais e atuais publicações sobre a urticária crônica espontânea.

Palavras-chave: Mastócitos, angioedema, urticária, qualidade de vida.




INTRODUÇÃO

A urticária tem sido descrita como uma entidade distinta desde Hipócrates. É uma enfermidade comum e heterogênea, sendo facilmente reconhecida pelos pacientes e médicos. Convencionalmente, a urticária pode ser dividida, quanto à sua duração, em duas formas: aguda e crônica. Esta divisão é arbitrária, porém de valor prático. A forma crônica é altamente complexa quando as manifestações clínicas, as causas e os tratamentos são considerados. Representa um desafio para o médico e para o paciente. No médico, causa frustração e distúrbio do seu bem estar intelectual pelas dificuldades na sua identificação etiológica e tratamento. No paciente, estas mesmas dificuldades podem repercutir ocasionando uma instabilidade emocional e, também, deterioração da qualidade de vida inerente ao quadro clínico da doença e seu tratamento1.

O presente artigo faz uma revisão direcionada da urticária crônica espontânea (UCE), que é o subtipo mais frequente da urticária crônica (UC).

 

CONCEITO

A urticária crônica é caracterizada pela ocorrência de urticas e/ou angioedema por um período igual ou maior que 6 semanas2.

As urticas são pápulas e/ou placas que aparecem de forma súbita e se caracterizam pela coloração clara ou avermelhada, de tamanhos variados, quase sempre circundadas por um eritema reflexo, associadas a intenso prurido ou, algumas vezes, sensação de ardência. Essas lesões têm natureza transitória e a pele retoma seu aspecto normal geralmente dentro de 1 a 24 horas. O angioedema se apresenta como um edema localizado, bastante pronunciado, repentino, não uniforme, acompanhado ou não de eritema. O edema tem origem na derme profunda ou tecido subcutâneo/submucoso e pode estar associado a prurido ou dor local. Sua resolução se dá de forma mais lenta, podendo persistir por até 72 horas2,3. O angioedema acompanha as lesões de urticária em cerca de 40-50% dos casos.

 

CLASSIFICAÇÃO

A UC pode ser classificada em dois tipos: UCE na qual a ocorrência dos sintomas se dá de forma espontânea, e urticária crônica induzida (UCIND), na qual é necessária a presença de um fator desencadeante específico para que surjam os sintomas. As UCIND incluem, além das urticárias físicas (dermografismo sintomático, urticária solar, urticária ao frio, ao calor, urticária por pressão tardia e angioedema vibratório), as urticárias de contato, a colinérgica e a aquagênica (Tabela 1)4-6. Alguns pacientes podem apresentar simultaneamente mais de um tipo de urticária ou sobreposição de subtipos de UCIND.

 

 

EPIDEMIOLOGIA

A prevalência estimada de urticária crônica na população geral varia de 0,5% a 5%, e a incidência tem sido estimada em 1,4% ao ano7. Destes, mais de 60% apresentam UCE.

A ocorrência de UCE é menos comum na população pediátrica. Estudo realizado no Reino Unido revelou prevalência de 0,1-0,3% entre as crianças8. Indivíduos de todas as idades podem desenvolver UCE, no entanto, o pico de incidência ocorre entre 20 e 40 anos de idade. A prevalência de UCE é até duas vezes maior no sexo feminino.

A evolução natural da UC é imprevisível. Na UCE ocorre remissão espontânea com recidivas na maioria dos casos. Poucos estudos epidemiológicos avaliaram a duração dos sintomas. Gaig e cols. encontraram que em 70% dos casos os sintomas de UC persistiram por até 1 ano, enquanto em 11% dos casos a duração foi superior a 5 anos9. Em estudo prospectivo com 139 pacientes acompanhados por mais de 5 anos, a duração da urticária se correlacionou com a gravidade dos sintomas, com a presença de angioedema e com marcadores de autoimunidade positivos (teste cutâneo com soro autólogo e anticorpos antitireoide). Nesse estudo, 70% dos pacientes tiveram sintomas por mais de 1 ano, enquanto em 14% deles a duração foi maior que 5 anos10.

 

FISIOPATOLOGIA

Em relação à patologia, a pápula da urticária é clinicamente caracterizada por um edema central devido ao aumento da permeabilidade local dos capilares cutâneos e vênulas pós-capilares. O eritema da pápula é devido à vasodilatação, causada pela ação direta da histamina nas vênulas pós-capilares e o eritema circundante é o resultado do reflexo axônico, sendo esta reação descrita por Lewis (tríplice reação de Lewis). As lesões costumam apresentar aumento de temperatura local por aumento do fluxo sanguíneo e o prurido é uma característica da urticária. O angioedema afeta a mucosa e a pele mais fina, com predileção por junção mucocutânea, incluindo pálpebras e lábios. O aumento da permeabilidade vascular é abrupto, maciço e localizado profundamente na derme, no tecido subcutâneo e na submucosa. O angioedema em geral é mais doloroso do que eritematoso e/ou pruriginoso11.

A fisiopatologia da UC ainda não é bem conhecida. O mastócito é a célula mais importante na fisiopatologia da urticária e de alguns tipos de angioedema. Esta célula está distribuída em todo tecido conjuntivo próximo a arteríolas e vênulas terminais. Uma vez ativada ela libera várias substâncias com atividades pró-inflamatórias e inflamatórias, como histamina, prostaglandinas, leucotrienos entre outros.

Vários fatores são relatados como "gatilhos", que levariam a esta desgranulação inapropriada, porém estes mecanismos ainda precisam ser melhor elucidados, por exemplo, como explicar que alguns pacientes após exercício físico, contato com alguma forma de frio (gelo, vento, ar), exposição ao sol ou estresse logo em seguida apresentam urticária12.

A fisiopatologia da urtica e de alguns tipos de angioedema decorre da desgranulação mastócitária, que pode ocorrer por mecanismos imunológicos e não imunológicos. Como exemplo de mecanismo imunológico, temos a fixação de IgE específica aos receptores de alta afinidade para IgE dos mastócitos (FcεRI) e posterior combinação com o antígeno (p. ex., antígeno proteico) levando à liberação de diversos mediadores farmacológicos com atividades inflamatórias, como histamina, leucotrienos e prostaglandinas. Por outro lado vários medicamentos, como vancomicina, polimixina B, opiáceos, contrastes (iodados, etc.) podem desgranular diretamente o mastócito sem a participação de mecanismos imunológicos, levando ao mesmo processo inflamatório.

 


Figura 1 Ativação de mastócitos

 

Sabroe e Graves identificaram três grupos de pacientes com urticária crônica. No primeiro grupo, encontra-se anticorpo da classe IgG contra receptores FcεRI, ou contra a própria IgE (urticária autorreativa). Estes pacientes têm o teste do soro autólogo positivo. Em um segundo grupo sugerido pelos autores, haveria a presença de um fator liberador de histamina, que agiria direta e especificamente nos mastócitos sem a participação de basófilos circulantes. Um terceiro grupo de pacientes não teria nem IgG específica contra IgE ou seu receptor e não teria o fator liberador de histamina, sendo o mecanismo fisiopatológico desconhecido13.

O sistema Complemento pode ser ativado por três vias: a via clássica, que depende da formação de imunocomplexos circulantes, como na doença do soro; a via alternativa, que não depende da formação de imunocomplexos e, quando ativada, pode levar à desgranulação do mastócito; e a via da lectina, que também está relacionada com o sistema imune inato. Este sistema é constituído por proteínas plasmáticas que desempenham importantes funções no mecanismo de defesa do organismo ou inflamação, como lise celular e formação de fragmentos peptídicos que promovem a desgranulação de mastócitos e basófilos ocasionando vasodilatação, quimiotaxia, aderência celular e estimulação ou inibição da resposta imune. Esses fragmentos resultam da ativação da clivagem proteica, sendo que os derivados de C2 e C4 produzem intenso efeito inflamatório.

O infiltrado inflamatório tem papel importante na UCE, mas o mesmo não ocorre na urticária induzida que tem pouco ou nenhum infiltrado perivascular. O infiltrado perivascular na derme da lesão cutânea da UCE contém principalmente linfócitos T. A presença de infiltrado perivascular neutrofílico sem vasculite é observado na minoria dos pacientes (15%) com urticária crônica. A histologia neutrofílica é frequentemente observada na rara síndrome de Schnitzler (urticária, artralgia, febre, dor óssea e paraproteinemia IgM kappa). Embora não seja uma característica predominante na UCE, os neutrófilos são encontrados nas pápulas recentes (< 4 horas de duração). O papel dos outros mediadores que não a histamina na geração de pápulas na UCE tem recebido pouca atenção. Há alguma evidência para os produtos do metabolismo do ácido araquidônico, leucotrienos, secretados pelos mastócitos humanos, são vasoativos na pele de seres humanos saudáveis e de pacientes com UC.

Evidências recentes em diferentes modelos murinos sugerem que os receptores H4 possam também estar envolvidos no prurido e, em modelos experimentais, os antagonistas do receptor H4 mostraram-se promissores para o alívio do prurido evocado pela histamina. Os neurônios C também expressam receptores seletivos para a protease triptase derivada dos mastócitos, que podem contribuir para o prurido intenso experimentado por muitos pacientes com mastocitose, em que os níveis de triptase no soro são elevados14.

Teoria autoimune

A suspeita de que a urticária crônica (UC) poderia representar uma doença autoimune baseia-se nos seguintes fatos: (a) a presença de auto anticorpos tireoideanos em vários pacientes com UC; (b) a presença de anticorpos da classe IgG contra o receptor FcεRI ou contra IgE; (c) teste do autossoro e Basoteste positivos com o soro dos pacientes com UC; (d) associação com alguns subtipos de HLA em alguns pacientes, como DR4 e DQ812.

Vários trabalhos da literatura mostram que esta teoria é convincente, porém sem evidências conclusivas de que a UC seria uma doença autoimune específica por si só, sendo que a UC não preenche todos os critérios clínicos laboratoriais necessários para ser considerada uma doença autoimune.

Sistema de coagulação

A ativação da coagulação e fibrinólise ocorre nos pacientes com UCE tendo relação com a gravidade e atividade da doença. Farres e cols. demonstraram que a ativação do Fator VII da coagulação, um fator da via extrínseca, é significantemente reduzida após terapêutica específica, confirmando a relação desta via extrínsica de coagulação na fisiopatologia da UCE. Porém, novos estudos controlados precisam ser realizados para confirmar esta teoria, para que eventualmente uma terapia com anticoagulante seja possível na UCE refratária.

Os níveis plasmáticos de D-dímero e FVIIa estão significantemente aumentados nos pacientes com UCE, principalmente naqueles refratários ao tratamento convencional. A degradação da fibrina (fibrinólise) leva ao aumento do D-dímero que é o produto final deste mecanismo. Atualmente o D-dímero é considerado como um marcador da UCE de difícil controle (refratária)15.

 

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da UCE é essencialmente clínico. A anamnese minuciosa e o exame físico detalhado são importantes para descartar outros quadros urticariformes, encontrar um eventual agente desencadeante e avaliar participação de fatores agravantes.

A investigação laboratorial recomendada de rotina é feita com o hemograma, VHS e proteína C-reativa. Outros exames devem ser solicitados apenas se a anamnese, exame físico, ou os exames de rotina indicarem2.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Apesar da vasta gama de doenças dermatológicas que cursam com lesões urticariformes, a natureza efêmera, não descamativa, bem como a ausência de sintomas sistêmicos, a diferem de quase todas as demais doenças.

Algumas doenças cutâneas podem simular UCE. Entre as mais frequentes, temos as doenças relacionadas a seguir.

Vasculite urticariforme

É um dos principais diagnósticos diferenciais da UCE. As lesões permanecem por mais de 24 horas com sensação de queimação e menos frequentemente de prurido. Hiperpigmentação residual é frequente. A biópsia de uma lesão recente é necessária para o diagnóstico.

Urticárias induzidas

Nas UCIND por estímulo físico como frio, pressão, calor, sol, dermografismo, vibração; de contato; nas decorrentes de aumento da temperatura corporal como a colinérgica e mais raramente naquelas de contato com a água (aquagênica), a lesão surge no local que recebeu o estímulo específico. É comum a associação da UCE com urticárias induzidas. Testes de provocação específicos facilitam o diagnóstico das urticárias induzidas.

Dermatite urticariforme

Caracteriza-se por presença de pápulas eritematosas e placas urticariformes, muitas vezes eczematosas, extremamente pruriginosas com distribuição habitualmente simétrica, de longa duração e com predileção para área do tronco. Mais frequente em pacientes idosos.

Urticária pigmentosa (mastocitose)

Há lesão urticariforme sobre as máculas e pápulas. Podem ser induzidas pela fricção, persistindo hiperpigmentação cutânea como sequela.

Erupção exantematosa por drogas

Caracterizada por exantema máculo-papular pruriginoso com distribuição simétrica e predomínio na região do tronco, com duração maior que 24 horas. A história clínica é a chave para o diagnóstico.

Placas e pápulas urticariformes pruriginosas da gravidez

Há pequenas pápulas urticariformes que coalescem formando placas principalmente na área do tronco, com distribuição simétrica, extremamente pruriginosas, surgindo no 3° trimestre da gestação ou pós parto.

 

FERRAMENTAS PARA AVALIAÇÃO DA URTICÁRIA

A avaliação diária da intensidade da urticária é útil tanto para o paciente quanto para o médico, permitindo um parâmetro mais exato da doença. Zuberbier propôs o Urticaria Activity Score (UAS), o qual tem sido utilizado em ensaios clínicos e nos consultórios médicos para monitorizar a evolução da doença e a eficácia do tratamento. O escore avalia o número de lesões e a intensidade do prurido. A soma da pontuação obtida pela avaliação das lesões e do prurido varia de 0 a 6. O escore 0 corresponde à doença controlada, enquanto 6 corresponde à doença de grande intensidade16. Posteriormente foi introduzido o UAS 7, que é realizado pelo próprio paciente sete dias antes da consulta. O resultado corresponde ao somatório dos setes dias e o escore varia de zero a 42. O UAS 7 permite categorizar a intensidade da doença: sem sintomas (0); bem controlada (1-6); leve (7-15); moderada (16-27) e grave (28-42). Embora o UAS 7 tenha se mostrado uma ferramenta útil e se tornado o padrão-ouro para a medida da atividade da doença em pacientes com urticária crônica espontânea, este apresenta algumas limitações (Anexo 1).

O escore funciona apenas como um instrumento de avaliação prospectiva e, portanto, não pode ser utilizado em uma primeira consulta. A sua avaliação torna-se um problema caso o paciente não se recorde de preenchê-lo diariamente. O UAS não contempla a presença de angioedema. Além disso, este instrumento não foi planejado para avaliar o controle da doença17.

Devido a estas limitações, Weller e cols. decidiram por desenvolver uma ferramenta nova, curta e simples com o objetivo de quantificar o controle da doença em todos os pacientes com todos os tipos de urticária crônica e auxiliar nas decisões terapêuticas. O instrumento foi denominado Urticaria Control Test (UCT)17.

O UCT possui duas versões de acordo com o estudo de desenvolvimento e validação original: uma versão curta, com quatro perguntas, e uma versão longa, com oito perguntas. Os pesquisadores observaram que a versão longa se correlacionou muito bem com a versão curta, sem alterar a perfomance do UCT. O questionário final de 4 itens é autopreenchível, de fácil compreensão e apresenta boa confiabilidade17.

O questionário refere-se às quatro últimas semanas e possui 5 opções de respostas que vão de: 0- Bastante; 1- Muito; 2- Mais ou menos; 3- Pouco; 4- Nada. O escore total na versão curta varia de no mínimo 0 (zero) e no máximo 16 (dezesseis), definindo, respectivamente, pior e melhor controle da enfermidade17(Anexo 2).

 

QUALIDADE DE VIDA

A urticária crônica frequentemente produz grave impacto na qualidade de vida (QV). O paciente apresenta instabilidade emocional e a natureza pública dos sintomas pode ser estressante. Nas suas formas graves, a urticária pode ser incapacitante por causar transtornos nas atividades diárias, principalmente no sono, que tem um profundo impacto negativo na QV relacionada à saúde destes pacientes1.

Deste modo é importante avaliarmos a QV dos nossos pacientes. O questionário de QV na UC foi traduzido e validado para o português do Brasil, segundo os critérios originalmente utilizados por Baiardini e cols.18,19. A versão validada em português brasileiro é aplicada utilizando escala de pontuação de 1 a 5, sendo: 1- Nada; 2- Pouco; 3- Mais ou menos; 4- Muito; 5- Muitíssimo. O escore total varia de 23 a 115, com pontuação total máxima 115, quando todos os itens receberem pontuação 5, e a mínima 23, quando todos os itens receberem pontuação 1. O escore total pode ser convertido em escala de 0 a 100, principalmente quando utilizado em pesquisa clínica. O questionário é autoaplicável, facilmente compreendido e respondido em média em 5 minutos (Anexo 3).

No caso do paciente apresentar angioedema deve-se aplicar o escore de atividade de angioedema (Anexo 4) e o questionário de qualidade de vida para o angioedema AE-QoL (Anexo 5).

 

TRATAMENTO

O tratamento da UCE objetiva o controle dos sintomas e a melhor qualidade de vida do paciente. Tem sido sugerida uma dupla abordagem: a primeira representa a tentativa de identificar e eliminar possíveis fatores desencadeantes, e a segunda representada pelo tratamento farmacológico20. O controle da UCE não é fácil em função da dificuldade da identificação da etiologia da doença e pela fraca resposta terapêutica em grande parte dos pacientes.

A histamina é um mediador inflamatório potente21, pertence à classe das aminas biogênicas de baixo peso molecular e é sintetizada a partir do aminoácido histidina por ação da L-histidina descarboxilase. Sua ação é exercida em quatro tipos de receptores: HR1, HR2, HR3 e HR421,22. Estes pertencem à família de receptores acoplados à proteína G, responsável pela transdução23,24. Desempenha papel central nas urticárias agudas e crônicas, embora outros mediadores de mastócitos, tais como leucotrienos e fatores ativadores de plaqueta (PAF), estejam também envolvidos na deflagração dos sintomas25.

Os receptores de histamina ligados à proteína G apresentam um estado constitutivo ativo e outro inativo. A histamina liberada, por exemplo, em uma reação alérgica imediata, funciona como um agonista com afinidade preferencial para o estado ativo, estabilizando o receptor para essa conformação. Por outro lado, os anti-histamínicos são agonistas inversos, pois ao se ligarem ao receptor, promovem sua estabilidade na forma inativa21,22. Após estabilizarem o receptor nessa conformação, causam desvio no equilíbrio do receptor para o estado inativo, independente da ocupação do receptor pelo agonista, ou seja, mesmo que a histamina continue sendo liberada24.

Os anti-histamínicos H1 são os medicamentos mais utilizados no tratamento da UC. São responsáveis pela redução na duração da crise, no tamanho das placas de urticária, do eritema, e principalmente do prurido.

Os anti-histamínicos H1 de segunda geração, embora não sejam livres de efeitos adversos, apresentam menos efeitos anticolinérgicos e sedantes por não atravessarem a barreira hematoencefálica26,27. Apresentam potência elevada e maior meia-vida, podendo ser administrados uma ou duas vezes ao dia27. Além disso, têm demonstrado maior perfil de segurança com mínimos efeitos adversos27,28. Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são eficazes, ainda muito utilizados na prática clínica diária, por serem medicamentos antigos, transmitirem ideia de segurança e promoverem sedação nos pacientes que não conseguem dormir devido ao prurido. Seu uso vem sendo questionado em função da presença de inúmeros efeitos adversos envolvidos com esta classe de medicamentos, incluindo sonolência, alterações das funções cognitivas e de memória, cansaço, boca seca, retenção urinária, taquicardia, entre outros2,22.

A classificação funcional e química dos anti-histamínicos H1 está representada na Tabela 222,29.

 

 

Os anti-histamínicos H1 não sedantes ou de segunda geração, são em geral, bem tolerados e têm sido recomendados como o tratamento de primeira linha para o controle dos sintomas da UCE7,20. Esta classe de anti-histamínicos é mais indicada em função do seu maior perfil de segurança em relação aos anti-histamínicos H1 de primeira geração2. Entretanto, alguns pacientes não respondem ao tratamento. Um levantamento bibliográfico que objetivou verificar, entre outros fatores, a resposta aos anti-histamínicos H1 de segunda geração nos pacientes com urticária crônica, concluiu que cerca de 50% destes com UCE não apresentam controle dos sintomas com as doses licenciadas de tais medicamentos20. Vários autores sugerem, que nestes casos refratários ao tratamento, seja aumentada a dose do anti-histamínico em até quatro vezes o valor licenciado antes de haver troca da medicação ou associação com outras drogas, inclusive com classes diferentes de anti-histamínicos2,21,22. Ainda assim, até um terço dos pacientes permanecem sintomáticos, sem controle adequado dos sintomas2,20,30. Clinicamente, os pacientes com UCE podem ser divididos em três grupos: o primeiro grupo inclui os pacientes que respondem às doses habituais dos anti-histamínicos H1; o segundo grupo inclui os que não respondem às doses habituais dos anti-histamínicos H1, mas respondem a doses aumentadas; e o terceiro grupo inclui aqueles que não respondem aos anti-histamínicos H1 independente da dose, justificando nestes casos a utilização de outras medidas terapêuticas20.

Embora os estudos sejam concordantes em demonstrar a eficácia do aumento das doses dos anti-histamínicos H1 de segunda geração com alto nível de evidência e com ótimo perfil de segurança em pacientes com UCE, tais medicamentos não são licenciados oficialmente para tal aumento. Bilastina, desloratadina, levocetirizina e rupatadina em doses quadruplicadas, são os mais citados na literatura2.

Em relação à urticária crônica espontânea na criança, são poucas as abordagens específicas. Um estudo recente tailandês concluiu que 19% dos pacientes pediátricos têm remissão espontânea da urticária crônica em menos de um ano, mas 50% dos pacientes pediátricos têm persistência do quadro por mais de um ano com média de duração de 16 meses31. Os anti-histamínicos H1 de segunda geração também são o tratamento de escolha, sendo a cetirizina, levocetirizina e fexofenadina os mais indicados. Há relatos de aumento da dose em até quatro vezes do valor aprovado em bula31, entretanto, não há consenso na literatura em relação ao aumento da dose dos anti-histamínicos na faixa etária pediátrica, e qual dose exatamente seria a mais segura, devendo os mesmos serem usados com cautela.

Os anti-histamínicos com ação anti-H2 não são recomendados para o tratamento da UCE2.

 

CORTICOSTEROIDES

Os glicocorticoides exercem suas ações anti-inflamatórias e imunossupressoras na urticária, reduzindo o número e a resposta imune dos linfócitos, com predomínio na imunidade humoral. Assim, suprimem e/ou bloqueiam32:

- ácido araquidônico e seus metabólitos (prostaglandinas e leucotrienos) por inibição da fosfolipase A2;

- moléculas de adesão cruciais para a localização e diapedese dos leucócitos;

- citocinas ativadoras da inflamação (IL1, IL2, IL3, IL6, TNF-α, GM-CSF, interferon γ);

- proliferação de fibroblastos;

- histamina dependente de IgE.

Vários consensos não recomendam o uso prolongado do corticosteroide sistêmico no seu algoritmo de tratamento para urticária crônica, pelo entendimento de que os riscos, na maioria das vezes, superam os benefícios25,33.

Em determinadas situações, como exacerbações não responsivas aos anti-histamínicos H1 de segunda geração, um curso rápido de corticosteroide pode, entretanto, ser necessário2,34. Tem sido recomendado ciclos de 3 a 10 dias de prednisona ou prednisolona, 1 mg/kg/dia não ultrapassando a dose de 60 mg/dia35.

 

ANTILEUCOTRIENOS

Os leucotrienos cisteínicos (CysLTs) são produzidos predominantemente por células do sistema imune inato, especialmente os basófilos, eosinófilos, mastócitos e monócitos/macrófagos. Além da atividade como broncoconstritores, os CysLTs também exercem função pró-inflamatória, consequente às suas interações com receptores em linfócitos Th2, bem como em células estruturais, e, em menor extensão, em neutrófilos e células T CD8+. O reconhecimento do envolvimento de CysLTs na imunopatogênese de vários tipos de doenças inflamatórias agudas e crônicas levou ao desenvolvimento de antagonistas seletivos do receptor de cysLT-1 (cysLTR1), especificamente montelucaste, pranlucaste, e zafirlucaste. Estes agentes também têm sido referidos como possuindo atividades anti-inflamatórias secundárias, distintas do antagonismo de cysLTR1, que parecem ser particularmente eficazes no acesso aos neutrófilos e monócitos/macrófagos, além de mecanismos subjacentes que incluem a interferência com nucleotideofosofodiesterases cíclicas, 5-lipoxigenase, e o fator pró-inflamatório de transcrição, fator nuclear kappa B36.

A possibilidade da participação de outros mediadores, além da histamina na patogênese da UC, como os leucotrienos, justifica o uso de antileucotrienos, como demonstrado em pacientes com UC devida a aditivos alimentares e com desencadeamento positivo ao ácido acetilsalicílico37.

Em estudo com um grupo de 22 pacientes com urticária crônica, o escore de sintomas não mostrou diferença significante entre montelucaste e placebo; apenas em um subgrupo de 5 pacientes com urticária resistente a anti-histamínicos, a adição de montelukaste mostrou uma redução nos sintomas38.

Recente revisão sistemática observou que a associação de antileucotrieno, montelucaste 10 mg, em pacientes adultos já em uso de anti-histamínicos, resultou em uma queda nos escores de sintomas39. Devido ao fato de uma proporção, estimada em 25% a 30%, dos pacientes com UC não responder ao tratamento de primeira linha com anti-histamínicos, a associação de antileucotrieno pode ser benéfica neste grupo de pacientes. O antileucotrieno isolado não demonstra superioridade ao placebo ou à terapia com anti-histamínicos, e seu uso como monoterapia não está indicado. Os efeitos colaterais e tolerabilidade neste grupo de drogas são aceitáveis40.

 

CICLOSPORINA

A ciclosporina é um peptídeo lipofílico que faz parte da família dos inibidores da calcineurina. Foi inicialmente usada para profilaxia de rejeição de transplante de órgãos sólidos, e posteriormente para tratamento de artrite reumatóide e psoríase grave. Tem diversas outras indicações, como dermatite atópica grave, doença de Behçet e urticária crônica. A ciclosporina é uma pró-droga, pois fica inativa até se ligar ao seu receptor citoplasmático (ciclofilina). O complexo ciclosporina-ciclofilina inibe competitivamente a atividade da fosfatase calcineurina na ligação à calmodulina, responsável pela desfosforilação do fator nuclear de linfócitos T ativado citosólico (FnATc). Fisiologicamente, a desfosforilação do FnATc permite sua translocação do citoplasma para o núcleo, que em conjunto com o FnAT, ativa as células T, propiciando a produção de citocinas, como IL-2, IL-4, IL-5 e IFNy . Ao bloquear a defosforilação do FnATc, a ciclosporina impede sua entrada no núcleo e consequentemente interrompe a produção e secreção das citocinas nos linfócitos T41.

Desta forma, as células T são particularmente sensíveis aos efeitos inibitórios da ciclosporina. Por outro lado, outras células são afetadas pelas ações da ciclosporina. Alguns estudos demonstraram que a inibição da calcineurina influencia diretamente a proliferação de queratinócitos. A ciclosporina inibe a liberação de citocinas, a ativação de linfócitos, a liberação de mediadores de mastócitos, a proliferação e a secreção de citocinas por queratinócitos, exercendo importante efeito anti-inflamatório. Em contraste com outras drogas imunossupressoras com ação citotóxica, a ciclosporina não suprime a medula óssea e não apresenta risco conhecido de teratogenicidade em humanos41.

A ciclosporina é considerada droga de terceira linha, indicada nos casos em que não há controle com doses elevadas dos anti-histamínicos não clássicos42-45.

É recomendada a dose de ciclosporina de 3 a 5 mg/kg/dia até o controle sintomático, quando deve ser iniciada a redução gradativa da dose até a retirada. Antes do início da terapêutica, recomendam-se os seguintes exames: hemograma, função hepática e renal, incluindo depuração de creatinina, ácido úrico, magnésio, eletrólitos, lipidograma, parasitológico de fezes, urina I, sorologia para hepatites B e C, anti-HIV, teste de gravidez para mulheres em idade fértil, PPD ou quantiferon-TB, Rx tórax e outros exames em casos individualizados. Os níveis de pressão arterial sistêmica devem ser monitorados. Quanto às interações medicamentosas, é importante considerar o uso de drogas que interferem na enzima P450 que podem tanto aumentar (diltiazem, verapamil, macrolídeos, fluoroquinolona, amiodarona, antifúngicos, cimetidina, fluoxetina), quanto reduzir (rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, griseofulvina) os níveis de ciclosporina no plasma. O corticosteroide, por sua vez, gera aumento nos níveis de ciclosporina, assim como a furosemida e diuréticos tiazídicos. Vacinas com vírus vivos devem ser evitadas47-49.

A ciclosporina apresenta algumas contraindicações absolutas, como hipertensão arterial de difícil controle, disfunção renal, linfoma de células T; e outras relativas, como hipertensão arterial controlada, gravidez (categoria C) e/ou lactação, infecção ativa, uso concomitante de outros imunossupressores, enxaqueca e gota. Pacientes sob risco de eventos adversos são: idosos, obesos, diabéticos, hipertensos e usuários de álcool41.

Recomenda-se não ultrapassar 8 a 12 meses de uso ininterrupto, mas há situações em que se deve continuar. Faz-se o acompanhamento do tratamento pela aferição da pressão arterial a cada consulta, dosagem quinzenal da creatinina no primeiro mês, além de hemograma, dosagem de escórias nitrogenadas, elementos anormais e sedimentos urinários, eletrólitos, hepatograma, magnésio, ácido úrico e lipidograma mensais. Caso ocorra aumento da pressão arterial (diastólica > 90 mmHg ou sistólica > 140 mmHg), deve-se repetir após duas semanas a aferição. Se a pressão arterial persistir elevada, será necessário reduzir a dose em 25% a 50% e avaliar a introdução de anti-hipertensivo. Em relação aos níveis de creatinina, caso haja elevação maior que 30% do valor basal, será preciso repetir o exame após duas semanas. Se os valores se mantiverem elevados, a dose deverá ser reduzida em 1 mg/kg. Após um mês com a dose reduzida, a creatinina deverá ser reavaliada: se tiver retornado aos valores normais, continuar a terapia com ciclosporina; caso o aumento tenha se perpetuado, suspender o tratamento47-49.

Os principais possíveis eventos adversos são hipertensão arterial e nefrotoxicidade. Entre os fatores de risco para o dano renal estão: dose diária maior que 5 mg/kg, creatinina maior que 30% da basal, elevação da pressão arterial e idade avançada. O cardiologista e o nefrologista devem participar do tratamento41.

 

OMALIZUMABE

O omalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE desenvolvido inicialmente para o tratamento da asma alérgica de difícil controle, que posteriormente mostrou-se útil também para o tratamento da urticária crônica autoimune50. Estudos de prova de conceito, ensaios clínicos randomizados placebo-controlados, com alta qualidade de evidência, confirmaram a eficácia do omalizumabe no tratamento da urticária51-54.

Ensaios clínicos de fase II e III demonstraram a eficácia do omalizumabe em relação ao placebo em indivíduos que não respondiam a doses licenciadas de anti-histamínicos. Estes estudos também permitiram observar a eficácia com diferentes doses do medicamento, que variaram de 75 mg a 600 mg. Curiosamente, a melhor resposta ocorreu com a dose de 300 mg, que passou a ser definida como a melhor dose terapêutica53,55,56.

Uma vez definida a dose terapêutica ideal, o omalizumabe 300 mg foi comparado ao placebo para o tratamento da UCE refratária aos anti-histamínicos em altas doses. A resposta ao tratamento através do UAS 7 foi avaliada em 12 e 24 semanas, com significativa melhora clínica no grupo tratado com omalizumabe em relação ao placebo51. Finalmente, estudos não controlados de "vida real", onde pacientes com UCE refratária aos anti-histamínicos são tratados com omalizumabe em doses que variam de acordo com a disponibilidade, mostram resposta em mais de 80% dos casos, com remissão completa em 43% a 81% dos casos57-60.

Nos ensaios clínicos, o perfil de segurança foi semelhante ao placebo, não havendo diferença em relação à incidência de eventos adversos em geral. Dor de cabeça, artralgia e reação no local da injeção foram os sintomas significativamente mais prevalentes nos pacientes tratados com omalizumabe52,53,55. Nos estudos de vida real, não há relatos de eventos adversos graves57-60.

O mecanismo de ação do omalizumabe na UCE está relacionado diretamente à fisiopatologia da doença, onde autoanticorpos do tipo IgG contra a IgE e/ou contra receptores de alta afinidade para IgE ativam os mastócitos, levando à liberação de mediadores e desencadeando os sintomas. Da mesma forma, a ativação dos mastócitos pode ocorrer pela ligação de anticorpos IgE contra autoantígenos na sua superfície. Assim, o omalizumabe atua bloqueando estas diferentes vias de ativação dos mastócitos, diminuindo a liberação de histamina e mediadores e, consequentemente, reduzindo os sintomas da urticária61.

Atualmente, os diferentes consensos para o diagnóstico e tratamento das urticárias recomendam o omalizumabe em seus algoritmos de tratamento como terceira ou quarta etapas de tratamento, juntamente com a ciclosporina, quando não há resposta ao uso de anti-histamínicos em doses elevadas. É importante ressaltar que as melhores evidências se referem ao omalizumabe no tratamento da UCE, embora a maior parte dos consensos apresente um algoritmo de tratamento que não exclui as urticárias induzidas2,7,62,63.

No Brasil, o omalizumabe está indicado na dose de 300 mg a cada 4 semanas para o tratamento da UCE refratária aos anti-histamínicos em doses elevadas64. O tratamento pode ser mantido por períodos prolongados, não havendo comprometimento da eficácia ou da segurança65,66. Não é necessário nenhum exame laboratorial para o início do tratamento, nem mesmo a dosagem de IgE total, uma vez que a dose para a urticária é fixa, diferente do que observamos no tratamento da asma. Parasitoses não são contraindicação para o seu uso, mas recomenda-se tratar os indivíduos infectados. Anafilaxia relacionada ao tratamento com omalizumabe foi raramente observada em pacientes com asma (0,2%), mas não com urticária. De qualquer forma é recomendada a observação do paciente após a primeira aplicação por duas horas e nas subsequentes por no mínimo 30 minutos, período durante o qual o risco de anafilaxia é maior64.

 

CONCLUSÃO

A UCE é o subtipo mais frequente da UC. A ativação dos mastócitos desempenha papel central na fisiopatologia da doença. Pode estar associada com autoanticorpos circulantes, no entanto, não se identifica uma causa em aproximadamente 50% dos pacientes. O diagnóstico se baseia na história clínica e exames laboratoriais direcionados. O avanço na compreensão da fisiopatologia da UC auxiliou para desenvolver e/ou melhorar o manejo da doença. O anticorpo monoclonal anti-IgE (omalizumabe) foi um grande avanço no tratamento. No entanto, uma compreensão mais ampla da doença com estudo de biomarcadores, associados ao atendimento personalizado com olhar psicossomático serão de grande valor no manejo do paciente.

 

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